Lors du premier tour, les 10 équipes les moins bien classées de la zone Afrique au classement FIFA de juillet 2007 devaient se rencontrer en matches aller-retour à élimination directe. Suite aux forfaits de Sao Tomé-et-Principe et de la République Centrafricaine (qui devaient se rencontrer) les 2 équipes les mieux classées au classement FIFA parmi les 10, Seychelles et Swaziland, sont qualifiées directement pour le second tour. Le tirage au sort resta inchangé, les adversaires prévus des Seychelles et du Swaziland, respectivement Djibouti et la Somalie, se trouvant alors opposés. Les six équipes restantes se rencontrent en matchs aller-retour à élimination directe (sauf une confrontation en aller simple, la Somalie ne pouvant accueillir de match). Les 3 vainqueurs sont qualifiés pour le second tour.
Au second tour, les 48 nations restantes (45 qualifiées directement + 3 issues du premier tour) sont réparties en 12 groupes de 4 équipes et se rencontrent en matches aller-retour. Les premiers de chaque groupe ainsi que les 8 meilleurs deuxièmes sont qualifiés pour le troisième tour.
Lors du troisième tour, les 20 nations restantes sont réparties en 5 groupes de 4 équipes et se rencontrent en matches aller-retour. Les premiers de chaque groupe sont qualifiés pour la Coupe du monde 2010.
Premier Tour:
La République centrafricaine et Sao Tomé-et-Principe étant forfaits début septembre, les meilleures équipes selon le classement FIFA participant au premier tour, les Seychelles et le Swaziland sont directement qualifiées pour le deuxième tour. La Somalie et Djibouti se sont donc rencontrées.
Les six dernières équipes encore en lice pour ce tour se sont rencontrées les 14 octobre, 16 octobre et 17 octobre 2007. Le match en Somalie n'a pu être organisé.
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Cumulé
Madagascar, Djibouti et le Sierra Leone sont qualifiées pour le deuxième tour.
Deuxième Tour:
Il s'agit de déterminer, parmi les 48 équipes encore en lice, les vingt meilleures qui poursuivront les qualifications au troisième tour. Le tirage au sort a eu lieu le 25 novembre 2007 à Durban en Afrique du Sud, à partir du classement FIFA de juillet 2007. Les six journées se déroulent sur six dates réparties sur l'année 2008.
Les douze vainqueurs de groupe et les huit meilleurs deuxièmes progressent au tour suivant.
Groupe1:
Le Cameroun domine sans problème ce groupe 1. À cause de leur défaite finale en Tanzanie, les Capverdiens ne parviennent pas à terminer parmi les huit meilleurs deuxièmes et sont éliminés.
Groupe2:
Après un départ difficile, la Guinée réagit et arrache la qualification lors du dernier match face au Kenya (3-2), qui perd sa première place mais se qualifie également. Le Zimbabwe n'a pas de regrets: même une victoire finale en Namibie assortie d'une défaite de la Guinée ne lui aurait pas suffi, car il aurait alors fait partie des quatre moins bons deuxièmes.
Groupe3:
Après une défaite initiale en Angola, le Bénin et son buteur Omotoyossi remportent 4 matches consécutifs et sont qualifiés avant la dernière journée. L'Ouganda peut alors finir dans les meilleurs deuxièmes s'il bat le Bénin. C'est chose faite grâce à un doublé de Massa, mais dans le même temps, l'Angola bat le Niger et double l'Ouganda à la différence de buts. L'Angola termine donc deuxième, mais est également éliminé.
Groupe4:
Carton plein du Nigeria qui remporte tous ses matches. Le Sierra Leone devait s'imposer au Nigeria lors de la dernière journée pour espérer un repêchage, mais les Super Eagles restent intraitables. L'Afrique du Sud, déjà qualifiée pour la Coupe du Monde en tant qu'organisateur, termine dans les moins bons deuxièmes et ne peut plus se qualifier pour la CAN.
| Equ. | MJ | G | N | P | BP | BC | Pts | |
 | Nigeria * | 6 | 6 | 0 | 0 | 11 | 1 | 18 |
 | Afrique du Sud | 6 | 2 | 1 | 3 | 5 | 5 | 7 |
 | Sierra Leone | 6 | 2 | 1 | 3 | 4 | 8 | 7 |
 | Guinée Équatoriale | 6 | 1 | 0 | 5 | 4 | 10 | 3 |
Groupe5:
Final à suspense dans ce groupe très serré, où la Libye possède 3 points d'avance sur le Ghana et le Gabon avant la dernière journée. Les Ghanéens se qualifient en remportant comme prévu leur match face au faible Lesotho. À Libreville, la Libye tient sa qualification jusqu'à la 82e minute et c'est le but de Bruno Mbanangoye qui qualifie finalement le Gabon.
